Marcadores hepáticos e bilirrubinas: ficha de estudo para concurso de Biomédico

Na nossa base, o tema caiu em 43 das 183 provas de Biomédico (49 questões). As bancas que mais cobram: AOCP e IBFC.

Em uma frase

AST e ALT mostram lesão do hepatócito; FA e GGT mostram colestase; albumina e tempo de protrombina mostram a capacidade de síntese. A bilirrubina diz onde está o problema: antes do fígado (hemólise, não conjugada), no fígado ou depois dele (obstrução, conjugada).

O que mais cai neste tema

Contamos os assuntos das 47 questões deste tema que já têm comentário na nossa base. A ficha segue esta ordem:

1. Padrões de AST e ALT em hepatite viral, álcool, cirrose e colestase: 24 questões.
2. AST e ALT em si (especificidade, localização, nomes TGO/TGP): 17 questões.
3. FA, GGT e marcadores de colestase: 16 questões.
4. Bilirrubina e os tipos de icterícia: 14 questões.
5. Quais exames avaliam o fígado e quais não: 13 questões.
6. Álcool (9), função de síntese (8) e valores de referência (7) fecham a lista.

Muitas questões são casos clínicos com um laudo para interpretar: o caminho é olhar quais enzimas subiram, quanto subiram e qual fração da bilirrubina predomina.

Padrões que a banca cobra

As provas hepáticas não separam causa viral de medicamentosa: para isso entram a história clínica, o uso de fármacos, a sorologia e a melhora após retirar o medicamento.

Aminotransferases: AST e ALT

• Reações: ALT transfere o grupo amino da alanina para o α-cetoglutarato, formando piruvato e glutamato; AST faz o mesmo com o aspartato, formando oxalacetato e glutamato. A coenzima é o piridoxal fosfato.
• Nomes: AST e ALT são os atuais; TGO e TGP são os nomes antigos e continuam nos laudos. Usar TGO/TGP não torna a questão errada.
• Localização: a ALT é citoplasmática; a AST tem uma forma citoplasmática e outra mitocondrial. Lesão leve libera a citoplasmática; lesão grave libera também a mitocondrial e a razão AST/ALT sobe.
• Especificidade: a ALT é a mais específica do fígado. A AST também está em coração, músculo, rim, cérebro, hemácias e pulmão, e sobe no infarto, na lesão muscular, na pancreatite e na hemólise.
• Meia-vida: AST cerca de 18 horas e ALT cerca de 48 horas.
• São sensíveis, mas não específicas: sobem antes da bilirrubina na lesão aguda do hepatócito.

FA, GGT, 5'-nucleotidase e colinesterase

• Fosfatase alcalina: está no fígado (membrana canalicular), osso, intestino, placenta e rim. Sobe na colestase e nas lesões que ocupam espaço (tumor, metástase, abscesso); também sobe no crescimento e na gravidez.
• GGT: sobe em toda colestase e é induzida pelo álcool e por fármacos como fenitoína e barbitúricos, mesmo sem doença hepática. Confirma que uma FA alta vem do fígado, porque é normal na doença óssea e na gravidez.
• GGT e álcool: boa triagem de consumo crônico, mas pouco específica; volta ao normal em semanas de abstinência.
• 5'-nucleotidase: sobe nas doenças que atrapalham a secreção da bile e é normal na doença óssea; também ajuda a confirmar a origem hepática da FA.
• Colinesterase sérica (pseudocolinesterase): sintetizada no fígado; DIMINUI na insuficiência hepática, na cirrose e na intoxicação por organofosforados.

Metabolismo da bilirrubina

1. Hemácias velhas (cerca de 120 dias) são destruídas no sistema reticuloendotelial; o heme vira biliverdina e depois bilirrubina não conjugada.
2. A bilirrubina não conjugada (indireta) é insolúvel em água e viaja ligada à albumina; não passa para a urina, mas atravessa a barreira hematoencefálica (risco de kernicterus).
3. No hepatócito, a UDP-glicuronosiltransferase conjuga a bilirrubina com ácido glicurônico; a conjugada (direta) é hidrossolúvel e vai para a bile. A excreção para o canalículo é a etapa limitante.
4. No intestino, bactérias transformam a bilirrubina em urobilinogênio; parte é reabsorvida e uma pequena fração sai na urina; o restante vira estercobilina, que dá cor às fezes.

Direta = conjugada = hidrossolúvel = pode aparecer na urina. Indireta = não conjugada = ligada à albumina = não aparece na urina. A banca adora trocar os dois.

Os três tipos de icterícia

Na icterícia hepatocelular, a bilirrubina sobe tarde; na colestática, sobe cedo junto com a FA e a GGT.

Os três grupos de marcadores

"Provas de função hepática" é um nome impróprio: a maioria dos testes não mede a função do fígado, e sim a existência, a extensão e o tipo de lesão. Só albumina, tempo de protrombina e colinesterase avaliam de fato a síntese.

Não são marcadores hepáticos: amilase e lipase (pâncreas), ureia e creatinina (rim), CK-MB, troponina e BNP (coração), HbA1c e TSH. LDH e CK também não são específicas do fígado.

Função de síntese

• Albumina: feita só no fígado e com meia-vida longa (cerca de 3 semanas), por isso cai tarde. Albumina baixa aponta doença crônica avançada ou dano agudo grave, mas também cai em perdas renais ou intestinais e na desnutrição.
• Tempo de protrombina: depende de fatores feitos no fígado, alguns com meia-vida de horas, por isso altera cedo. Fica prolongado na hepatite grave e na cirrose, e também na falta de vitamina K da obstrução biliar, que corrige com vitamina K por via parenteral.
• Hepatite crônica: alteração das provas hepáticas que persiste por mais de 6 meses.

Recém-nascido e síndromes hereditárias

Valores de referência e amostra

A icterícia aparece a partir de cerca de 3 mg/dL de bilirrubina. Os valores mudam entre laboratórios: na prova, use os que o enunciado der.

• Hemólise na amostra eleva a AST, porque as hemácias têm mais enzima que o plasma; o soro deve ser livre de hemólise.
• Bilirrubina: soro protegido da luz, sem hemólise nem lipemia.
• Método clássico da bilirrubina: reação diazo (ácido sulfanílico diazotado, Ehrlich). A fração direta reage em meio aquoso; a indireta precisa de um acelerador (álcool no Van den Bergh, metanol no Malloy-Evelyn, cafeína-benzoato no Jendrassik-Grof).

Pegadinhas frequentes

• Dizer que a bilirrubina conjugada é a indireta (é a direta).
• Dizer que a icterícia hemolítica tem bilirrubina na urina (não tem: a não conjugada não é filtrada).
• Dizer que a ALT é mitocondrial ou que a AST é mais específica do fígado (é o contrário).
• Chamar a hemólise in vitro de causa de AST baixa (ela aumenta a AST).
• Dizer que a colinesterase sobe na hepatite ou na intoxicação por organofosforados (ela cai).
• Achar que a síndrome de Gilbert eleva AST e ALT (as enzimas são normais).
• Dizer que o TP está "reduzido" na insuficiência hepática (está prolongado).
• Tratar a FA como o marcador mais sensível e precoce de colestase: a GGT é mais sensível e confirma a origem hepática.

Treinar as 49 questões deste tema

Fontes

1. GAW, A. et al. Bioquímica clínica. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. caps. 28 (testes de função hepática), 29 (icterícia) e 30 (doença hepática)
2. MARSHALL, W. J.; LAPSLEY, M. et al. (ed.). Bioquímica clínica: aspectos clínicos e metabólicos. 3. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. caps. 13 (avaliação da função hepática) e 14 (doença hepática)
3. MOTTA, V. T. Bioquímica clínica: princípios e interpretações. [Cap. Sistema hepatobiliar]. sistema hepatobiliar: metabolismo da bilirrubina, hiperbilirrubinemias, métodos e valores de referência
4. MOTTA, V. T. Bioquímica clínica: princípios e interpretações. [Cap. Enzimas, v. 6]. fosfatase alcalina, aminotransferases, gama-GT, 5'-nucleotidase e colinesterase
5. BARCELOS, L. F.; AQUINO, J. L. (ed.). Tratado de análises clínicas. 1. ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2018. cap. 12 (fígado, enzimas e proteínas plasmáticas)
6. WILLIAMSON, M. A.; SNYDER, L. M. Wallach: interpretação de exames laboratoriais. 10. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, [2016?]. verbetes de icterícia, aminotransferases e gamaglutamiltransferase
7. HALL, J. E. Guyton & Hall: tratado de fisiologia médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. cap. 71 (o fígado; bilirrubina e icterícia)
8. NELSON, D. L.; COX, M. M. Lehninger principles of biochemistry. 4. ed. New York: W. H. Freeman, 2005. aminotransferases e degradação do heme